La Basílica se presenta hoy con la forma que le dio el Papa Inocencio X con motivo del Jubileo de 1650. Quiso que el arquitecto Francesco Borromini conservase la estructura de la primitiva basílica y la uniese con las nuevas formas curvilíneas que se ven en la contrafachada, tan queridas en el barroco para representar la acogida de la vida humana.
La nave central se presenta como el interior de la Jerusalén Celeste descrita en el Apocalipsis, con doce puertas protegidas por los doce apóstoles. Efectivamente, en las hornacinas figuran doce puertas, y ante cada una de ellas hay una estatua de uno de los doce apóstoles. Quien participa en la liturgia en la Basílica pertenece idealmente al número de los salvados en el interior de la Jerusalén bajada del cielo. Las palomas sobre las hornacinas y sobre la puerta de entrada, además de conmemorar al Papa Pamphilj (Inocencio X) se conectan idealmente con la representación del Espíritu Santo.
Borromini conservó el pavimento medieval, obra de grandes maestros, como un prado de mármol que conduce al altar. Los óvalos, en los que dejó el muro a la vista como reliquia de la iglesia antigua, fueron cubiertos en el s. XVIII por pinturas que representan a profetas.
Los bajorrelieves de estuco, que según las intenciones de Borromini hubieran debido ser provisionales, ilustran historias bíblicas conforme a la lectura tipológica de la historia de la salvación, característica de la fe cristiana y propia de la liturgia y de la catequesis: cada episodio del Antiguo Testamento es visto como prefiguración del Nuevo. Por ejemplo, en la segunda pareja de estucos a partir del altar, el Arca de Noé es prefiguración del Bautismo.
Detrás del tercer pilar de la nave derecha se encuentra un fragmento de un fresco medieval procedente de la Galería de las Bendiciones, que representa al Papa Bonifacio VIII en el acto de toma de posesión de la sede lateranense, o en el acto de convocar el primer Jubileo. Es controvertida la atribución a Cavallini o a Giotto.
