El edificio de la Escalera Santa acoge la escalera que la tradición indica como aquella que se encontraba en el pretorio de Poncio Pilatos, manchada por la sangre de Jesús. La historia de este emplazamiento evoca la del llamado Patriarchium, fundado por el Papa Silvestre I, pontífice en tiempos del emperador Constantino. El Patriarchium fue terminado en el año 324, cuando el Papa Silvestre I lo declaró Domus Dei (Casa de Dios) junto con la adyacente basílica de Letrán.
En los siglos sucesivos, la residencia del Obispo de Roma se hizo cada vez más grande y ricamente adornada, ya que en su interior se desarrollaban las ceremonias papales que poco a poco se iban codificando. Estaba constituida por salas de representación, capillas, archivos conectados entre sí por patios y corredores internos. El Patriarchium comprendía también la propia basílica y un pórtico que comunicaba el palacio con la Escalera Santa. La residencia papal permaneció como tal hasta el exilio en Aviñón.
Bajo el Papa Sixto V (1585- 1590), a quien se deben numerosas intervenciones en la ciudad de Roma, la Escalera Santa fue trasladada, de modo que fuera parte del camino que conducía a la capilla del Sancta Sanctorum. A causa del carácter sacro de la Escalera, el ciclo pictórico que la enmarca hasta la actualidad fue realizado antes del traslado, para que los artistas no la pisaran. El ciclo de frescos, pintado bajo la guía de Cesare Nebbia y de Giovanni Guerra, representa escenas de la Pasión de Cristo.
La Escalera Santa está formada por veintiocho escalones de mármol blanco; bajo el pontificado del Papa Inocencio XIII, se recubrieron con madera de arce para prevenir el desgaste. Se puede subir solamente de rodillas.
Junto a la Escalera Santa hay otras dos escalinatas que llevan a la capilla del Sancta Sanctorum. El ciclo de frescos que decora las paredes de estas escaleras menores presenta escenas del Antiguo Testamento.