Le cloître a été érigé à partir de 1222 sous le pape Honorius III jusqu'aux années de Grégoire IX - à l'époque de saint François. Il a été construit par les chanoines du Latran, c'est-à-dire les prêtres diocésains qui avaient adopté la règle de vie commune inspirée par saint Augustin. Le cloître lui-même, c'est-à-dire la cour ouverte qui non seulement reliait les différentes pièces de leur vie, mais facilitait aussi le dialogue, la fraternité, l'étude et la prière commune, est l’image de cette forme de vie. L'inscription en mosaïque, encore parfaitement lisible, dit entre autres : « claustri structura sit vobis docta figura », c'est-à-dire que la structure même du cloître soit pour vous la figure “officielle” de cette vie commune.
Le long des murs est encore conservée la cathèdre papale du Moyen Âge, connue sous le nom de “sedia stercoraria”, car dans l'ancien rituel, on rappelait au nouvel élu qu'il n'était qu'un homme et que, comme le proclame le psaume :
« De la poussière il relève le faible,
il retire le pauvre de la cendre
pour qu'il siège parmi les princes,
parmi les princes de son peuple. » (Ps 113 (112), 7-9).
Le cloître abrite également ce qui reste du magnifique sépulcre sculpté par Arnolfo di Cambio pour Riccardo Annibaldi, qui était l'oncle d'un Annibaldi, disciple et ami de Thomas d'Aquin. On peut voir dans l'œuvre d'Arnolfo, antérieure à Giotto, l'humanisme naissant du Moyen Âge romain, avec des représentations qui n'ont plus rien de byzantin : dans le cortège funèbre, sont représentés deux porteurs de flambeau, deux qui tiennent le Missel et la mitre, un autre tenant le vase d'eau bénite et même un servant d'autel soufflant, les joues gonflées, dans l'encensoir, pour raviver le feu.
Le cloître abrite également la pierre tombale avec le visage de Lorenzo Valla, mort chanoine du Latran : la pierre tombale contient également les livres qui révèlent sa qualité d'humaniste.
