O claustro foi construído a partir de 1222 sob o Papa Honório III até aos anos de Gregório IX — na época de São Francisco. Foi construído pelos cónegos de Latrão, ou seja, por padres diocesanos que adotaram a regra de vida comunitária, inspirados por Santo Agostinho. O próprio claustro, que é o pátio aberto que não só ligava as diferentes áreas das suas vidas, mas também facilitava o diálogo, a fraternidade, o estudo e a oração comum, é uma imagem desta forma de vida. A inscrição em mosaico, ainda perfeitamente legível, afirma, entre outras coisas: “claustri structura sit vobis docta figura”, ou seja, que a própria estrutura do claustro seja para si uma figura “dotada” desta vida comum.
Ao longo das paredes, ainda se conserva a cátedra papal da época medieval, chamada “cadeira estercorária”, porque no antigo ritual o recém-eleito era lembrado de que era apenas um homem e que, como diz o Salmo que lhe foi proclamado:
“Ele levanta do pó o indigente
e ergue das cinzas o necessitado,para o fazer sentar com os nobres,
com os nobres do seu povo.
Ele faz com que a estéril se sente em casa,
como mãe feliz de muitos filhos.” (Sl 113 (112), 7-9)
O claustro alberga também os restos do magnífico túmulo esculpido por Arnolfo di Cambio para Riccardo Annibaldi, que era tio de um Annibaldi, discípulo e amigo de Tomás de Aquino. Na obra de Arnolfo, precedente a Giotto, podemos ver o humanismo incipiente da Idade Média romana, com representações que já nada têm de bizantino: no cortejo fúnebre, são representados dois portadores de tochas, dois segurando o Missal e a mitra, outro segurando o vaso de água benta e até um acólito que sopra, com as bochechas insufladas, no incensário para reavivar o fogo.
O claustro conserva também a lápide com o rosto de Lorenzo Valla, que morreu como cónego de Latrão: a lápide contém também os livros que demonstram o seu calibre enquanto humanista.
