O edifício da Escada Santa conserva o que a tradição indica como a escadaria que se encontrava no pretório de Pôncio Pilatos, manchada pelo sangue de Jesus. A história deste local faz lembrar a do chamado Patriarchium, fundado pelo Papa Silvestre I, pontífice na época do Imperador Constantino. A conclusão do Patriarchium ocorreu no ano 324, quando o Papa Silvestre I o declarou Domus Dei (Casa de Deus), juntamente com a Basílica adjacente. Nos séculos seguintes, a residência do Bispo de Roma tornou-se cada vez maior e ricamente adornada, também para as cerimónias papais que gradualmente vinham sendo codificadas no seu interior. Consistia em salas de representação, capelas, arquivos ligados entre si por pátios internos e corredores que juntos formavam a residência papal, que assim se manteve até ao exílio em Avinhão. No Patriarchium, para além da própria Basílica, existia um pórtico que ligava o palácio à Escada Santa. Sob o Papa Sisto V, responsável por inúmeras intervenções na cidade de Roma, a Escada Santa foi deslocada para se tornar o caminho que conduz à capela Sancta Sanctorum.
No entanto, dada a preciosidade da referida escadaria, o ciclo pictórico que hoje a enquadra foi criado antes da translação, de modo que os pintores não espezinhassem a sacralidade da escadaria. O ciclo de frescos, criado sob a orientação de Cesare Nebbia e Giovanni Guerra, representa cenas da Paixão de Cristo. A Escada Santa é constituída por vinte e oito degraus de mármore branco revestidos, sob o pontificado do Papa Inocêncio XIII, com madeira de bordo para evitar o desgaste.
Junto à Escada Santa, que até hoje pode ser subida apenas de joelhos, existem outras duas escadas que conduzem à capela Sancta Sanctorum. O ciclo de frescos que decora as paredes destas escadarias menores apresenta cenas do Antigo Testamento.