Cuando el Papa Gregorio XI regresó del exilio de Aviñón en 1377, la residencia pontificia fue establecida en el Vaticano. Sin embargo, en 1585, el Papa Sixto V decidió restaurar el Palacio de Letrán y utilizarlo como residencia estiva. La voluntad del Papa tenía un fuerte valor simbólico: el Concilio de Trento había establecido que los obispos debían residir en sus diócesis; por tanto, expresando su deseo de alojarse allí donde estaba su cátedra y dando inicio a las obras de remodelación, Sixto V quería subrayar la importancia de los decretos tridentinos. Confió el encargo al arquitecto Domenico Fontana, y los trabajos comenzaron en junio de 1585. Se abrió así un nuevo capítulo para este edificio.
Las excavaciones se extendían desde la capilla del Santísimo Crucifijo hasta las salas de Constantino y de los Apóstoles, y a la Galería de las Bendiciones, en cuyo lugar se proyectó un pórtico con galería cubierta y conectado directamente con el palacio. También se creó un amplio patio interno inspirado en el del Palacio Farnese realizado por Miguel Ángel. Las obras concluyeron en mayo de 1589, y el nuevo edificio fue inaugurado a finales del mismo mes. Sin embargo, el deseo de Sixto V no llegó a realizarse, ya que, de hecho, el Papa nunca tuvo la posibilidad de alojarse en el apartamento de Letrán.
Las intervenciones de Fontana no fueron las únicas: a lo largo de los siglos, los pontífices realizaron las obras necesarias para el mantenimiento del palacio, tratando de hacerlo cada vez más adecuado a una residencia apostólica. En el s. XVIII, el inmueble cambió de propietario varias veces, hasta que en 1794 fue encomendado al Hospicio de San Miguel.
A partir de 1810, Giovanni Battista Ottaviani comenzó una serie de restauraciones que cambiaron un tanto la apariencia del edificio, modernizándolo según las exigencias estilísticas de la época. Por tanto, siguió siendo un centro importante para la cristiandad y un lugar simbólico para toda la Iglesia, en el que tuvieron lugar grandes eventos. Por ejemplo, en 1929 se firmaron en el Palacio los famosos Pactos Lateranenses, con los que se proclamó la soberanía de la Ciudad del Vaticano y se ratificaron sus relaciones con el Estado italiano. Conscientes de la importancia histórica del inmueble, también los pontífices del s. XX prestaron atención a los trabajos de mantenimiento, de forma que se realizaron nuevas intervenciones en el apartamento papal, primero durante el pontificado de Juan XXIII y luego bajo Pablo VI, que encargó los últimos trabajos.