1585 marcou um novo capítulo para o Palácio Apostólico de Latrão. Após o regresso do Papa Gregório XI do exílio em Avinhão, a residência papal foi estabelecida no Vaticano. Uma vez eleito, o Papa Sisto V decidiu restaurar o Palácio de Latrão e utilizá-lo como residência de verão. Esta decisão tinha um forte valor simbólico: o Concílio de Trento estabelecera que os bispos deviam residir nas suas dioceses. Por isso, ao iniciar a construção, Sisto V queria realçar a importância dos decretos tridentinos desejando viver onde se encontrava a sua cátedra. Confiou então a obra ao arquiteto Domenico Fontana e as obras iniciaram-se em junho de 1585.
As escavações estenderam-se da capela do Santíssimo Crucifixo às salas de Constantino e dos Apóstolos e à Lógia das Bênçãos, no lugar da qual o construtor desenhou um pórtico com uma série de lógias cobertas, diretamente ligada ao Palácio. Foi também criado um grande pátio interior, inspirado no do Palácio Farnese projetado por Michelangelo. O canteiro de obras de Fontana foi encerrado em maio de 1589 e o novo edifício foi inaugurado no final do mesmo mês. A intenção de Sisto V, porém, nunca se concretizou, porque, de facto, o Papa nunca teve a oportunidade de se alojar nos apartamentos de Latrão.
No século XVIII, o edifício mudou várias vezes de proprietário, até ser confiado ao Hospício de São Miguel em 1794. A partir de 1810, Giovanni Battista Ottaviani iniciou uma série de restauros que alteraram um pouco o aspeto do edifício, modernizando-o de acordo com as necessidades estilísticas da época. Continuou a ser um centro importante para o Cristianismo e um lugar simbólico para a Igreja no seu todo, acolhendo eventos de grande importância. Em 1929, por exemplo, os famosos Pactos de Latrão foram assinados dentro dos muros do Palácio, proclamando a soberania da Cidade do Vaticano e estabelecendo relações com o Estado italiano. Cientes da importância histórica do edifício, até os papas do século XX se preocuparam com as obras de manutenção, tanto que o apartamento papal sofreu novas intervenções, primeiro sob o pontificado de João XXIII e depois de Paulo VI, que encomendou as últimas obras.