Le baptistère constantinien a été construit en réadaptant le nymphée d'une zone thermale déjà existante sur place, mais la construction se présente actuellement selon la rénovation commandée par Sixte III 432-440, le même pape qui a construit également la basilique de Sainte Marie Majeure.
C’est à lui qu’on doit le plan octogonal et la double disposition des colonnes avec l'architrave.
L'octogone nous rappelle symboliquement que le temps marqué en semaines, tel qu'il s’est imposé dès le premier chapitre de la Bible, est incomplet, même si la Genèse connaît déjà le septième jour comme jour de fête - c'est le grand don du repos hebdomadaire inconnu avant le judaïsme, que l'Église a offert au monde entier.
Mais ce temps qui se répète toujours, de semaine en semaine, a besoin d'un accomplissement, un jour supplémentaire, le huitième précisément, qui ouvre le cours du temps vers l'éternité, à travers la résurrection du Christ "le premier jour après le sabbat", comme le rappelle l'Évangile.
Sur l'architrave, on peut lire les vers, peut-être du futur pape Léon le Grand, alors diacre, avec lesquels Sixte III voulait annoncer la valeur de la grâce du baptême lors de la querelle pélagienne (Pélage retenait, contrairement à la grande Église et à Augustin qui l'éclaira sur ce point, que l'homme pouvait vivre la foi avec ses seules forces, sans avoir besoin de la grâce de Dieu).
Ainsi lit-on l'inscription :
"De cette semence divine naît un peuple à sanctifier que l'Esprit fait naître de cette eau fécondée. Plonge-toi, pécheur, dans le fleuve sacré, pour être purifié. L'eau rendra nouveau ce qu'elle aura accueilli d'ancien. Il n'y a plus de distance entre ceux qui renaissent, une seule Source, un seul Esprit, une seule foi les unissent. La Mère Église enfante virginalement dans cette eau les enfants qu'elle a conçus sous l'inspiration de Dieu. Si tu veux être innocent, purifie-toi dans ce bain, que ce soit la faute paternelle [celle d'Adam, c'est-à-dire le péché originel] qui t'opprime, ou la tienne. Cette source est la vie et sauve le monde entier, prenant sa source dans les plaies du Christ. Espérez le royaume des cieux, vous qui êtes nés de nouveau à cette Source. Ceux qui ne naissent qu'une fois ne reçoivent pas la vie heureuse. Que personne ne s'effraie du nombre ou de la forme de ses péchés : celui qui est né de ce fleuve sera Saint”.